阿尔茨海默病在大脑留下的诸如神经元细胞大量死亡等的“案发现场”，带来一个个问号：为什么阿尔茨海默病会引起脑细胞的萎缩死亡？病变是如何发生的？没有出现明显症状前，大脑到底经历了什么……阿尔茨海默病的发病机理，仍是全球未解之谜

　　由于阿尔茨海默病的致病原因尚不明确，且没有有效治疗药物，早期诊断技术就显得尤为重要，这是阿尔茨海默病研究的另一重要发力点

　　文 |《瞭望》新闻周刊记者 黄筱

　　记忆障碍是阿尔茨海默病最常见的症状之一。我们为什么会忘记？年纪大了记忆力一定会衰退吗？能不能延缓大脑的衰老萎缩……科学界对认知衰退之谜的探索已长达百余年，若干问题得到答案，更多疑问还未破解。

　　路漫漫其修远兮。对大脑这一人体最精密、最神秘的器官展开研究，是科学家面临的巨大挑战，他们正着力揭开大脑更深层次的奥秘。

　　“迷宫”里的探索

　　大脑中弯弯曲曲的沟沟壑壑看起来像一个复杂的迷宫。阿尔茨海默病的研究，无异于一场“迷宫”里的探索，曲折艰辛但进展缓慢。

　　阿尔茨海默病初次进入医学界视野是在1906年的一次科学会议。彼时，德国精神病学家爱罗斯·阿尔茨海默医生报告了一位51岁的“老年痴呆”患者的病理解剖，并展示了他的观察结果。这是研究者对老年痴呆病理特征的首次描述，后来被证实为“大脑中的淀粉样斑块与神经纤维缠结”。

　　1910年，以命名和分类大脑疾病著称的精神病学家埃米尔·克瑞佩林提议，将由此种病理改变引起的临床症状与体征的疾病命名为阿尔茨海默病。

　　随后，阿尔茨海默病逐渐引起越来越多研究者的关注。人们发现，阿尔茨海默病患者的脑切片与正常人的脑切片存在很大不同，前者显示脑部急剧萎缩，还有很多空洞，表明神经元细胞大量死亡，而非正常衰老导致的萎缩。

　　阿尔茨海默病在大脑留下的此类“案发现场”，带来一个个问号：为什么阿尔茨海默病会引起脑细胞的萎缩死亡？病变是如何发生的？没有出现明显症状前，大脑到底经历了什么？……

　　百余年来，围绕阿尔茨海默病的致病机理，如遗传说、β-淀粉样蛋白斑块说、tau蛋白说、神经炎症说、肠道菌群学说等各种理论与假说层出不穷，但针对这些发病机理研发的药物均无显著疗效，多数药物由于副作用均折戟在临床试验阶段。

　　近两年FDA批准的用于治疗阿尔茨海默病的两款单克隆抗体，其更多是有效的缓解作用，不能从根本上治愈阿尔茨海默病。时至今日，阿尔茨海默病的发病机理仍是未解之谜。

　　找到可能触发遗忘的“机关”

　　尽管困难重重，但全球仍有不少科学家对这一“迷宫”中的研究乐此不疲。

　　西湖大学施一公团队主要成员、生命科学学院博士后周家耀介绍，和人类已经攻克的单基因缺陷引发的疾病相比，阿尔茨海默病是一类典型的多基因疾病。“这类疾病成因复杂，致病机理不清楚，但是找到这些基因内在的联系或许是突破口。”周家耀说。

　　2022年4月2日出版的《自然/遗传学》杂志刊登了英国卡迪夫大学遗传学家瑞贝卡·西姆斯的一项实验成果，通过全基因组关联分析，将阿尔茨海默病的遗传因子数量扩大了一倍多，意味着研究人员有更多的候选对象进行研究，从而有更高几率捕获“正确”或“致病主导地位”的遗传风险因子。

　　随着基因测序技术的发展，科学家发现，APOE4是阿尔茨海默病最大的风险基因。

　　2023年初，施一公团队在该领域取得颠覆性原创发现——团队于《细胞研究》（Cell Research）在线发表题为《LilrB3是APOE4表面受体》的研究论文（已被选为当期封面文章），首次报道发现了一个能够特异性结合APOE4蛋白，而几乎不和APOE2蛋白结合的免疫检查点受体蛋白LilrB3。

　　通俗地说，他们找到了阿尔茨海默病可能触发遗忘的“机关”。

　　据了解，阿尔茨海默病患者大脑中大量神经元被破坏，这很可能是小胶质细胞“病理性激活”并错误清除神经元的结果，而小胶质细胞的激活受到其表面受体的调控，这些受体就是小胶质细胞是否被激活的“开关”。

　　这意味着，找到了小胶质细胞的“病理性激活”受体，就相当于知道了小胶质细胞的“开关”。关掉这个“开关”，小胶质细胞就不会被“病理性激活”，从而避免错误性吞噬或损伤神经元，进而从根源上治愈阿尔茨海默病。

　　文章发表后，该研究成果受到国内外众多专家高度评价，并被选为《细胞研究》“过去3年的热门文章”（Top articles from the past 3 years）。

　　周家耀介绍，这一重大原创发现对理解阿尔茨海默病的发病机制和开展针对性的药物设计具有重要意义，APOE与LilrB相互作用可以促进小胶质细胞的过度活化，从而介导其错误吞噬神经元。倘若以二者互作靶点，设计药物阻碍其相互作用，则可能起到减缓甚至治愈阿尔茨海默病的目的。

　　据了解，上述研究始于2014年，从最初的猜想到生化实验验证提出模型，再到解析结构并在细胞模型中得到实验结果，完成对猜想的证明，已历经8年。研究团队将延续本研究成果，开启阿尔茨海默病药物研发的征程。

　　国际上也有许多研究团队，在挖掘阿尔茨海默病的“致病密码”，今年9月，由比利时鲁汶大学佛朗德生物技术研究院和英国伦敦大学学院英国痴呆症研究所的一个研究团队发现了阿尔茨海默病中的神经元是如何死亡的，对潜在疗法开辟了一条新途径。

科学家正对大脑这一人体最精密、最神秘的器官展开研究

　　早诊技术在困惑中前行

　　由于阿尔茨海默病的致病原因尚不明确，且没有有效治疗药物，早期诊断技术就显得尤为重要，这也是阿尔茨海默病研究的另一重要发力点。

　　浙大一院神经内科副主任彭国平表示，在临床诊疗中，由于阿尔茨海默病起病隐匿，发病机制不清，很多人在患病之初并没有明显症状，当阿尔茨海默病患者出现典型症状时，大部分神经元已出现损伤，由于神经元不能再生，患者已错过最佳治疗时期。所以，如能对阿尔茨海默病患者早期进行诊断及临床干预，可大幅度提高患者预后并有效改善生活质量。

　　过去十几年，阿尔茨海默病的诊断技术进步尤为显著，目前大部分医院常见的疾病诊断方式是结合临床病史、神经系统查体、血液学的指标、头颅影像以及辅助神经心理学量表。但随着生物学诊断的技术发展，主流的精准诊断方式是脑脊液里的生物标志物检测、淀粉样斑块的成像等进一步明确诊断。

　　“我们采用PET示踪剂等生物标志物的检测技术，能够更直观地呈现典型的病理改变。但这种方式价格比较昂贵，而且很多医院受限于仪器设备、技术能力、病人数量等原因无法开展。”彭国平说。

　　浙大一院章京教授团队基于当前的临床现状，从早发现、早诊断、早干预的方向针对阿尔茨海默病进行研究，在用外周血液分子标志物对阿尔茨海默病等神经退行性疾病的早期诊断、追踪等转化医学研究上处于国际前沿，与彭国平团队的研究形成互相对照、印证。

　　章京团队经过十几年研究，在神经退行性疾病的生物标志物方面取得一系列成果：他们在国际上首创了从质谱分析筛选到独立平台验证的研究流程，并首创了从外周体液中捕获脑源性外泌体/细胞外囊泡的微创检测技术。

　　章京介绍，这种新的检测技术改变了过去主要依靠功能磁共振、PET影像学检查以及脑脊液相关生物标志物等方式，只需抽取疑似患者少量血液，通过检查血液中几项标志物的变化，就可以辅助诊断，大大推动了临床上快速、便捷、无创诊断的进程。

　　现阶段还没有一种方法可以准确预警或早期诊断阿尔茨海默病，通常需要联合多种技术进行早期诊断或风险预警。章京谈到，未来阿尔茨海默病诊断的研究方向一定是尽可能早期、尽可能精准，同时解决共病问题。

　　彭国平也认为，诊断要更加无创、便捷，血浆外周血标志物的检测是一个很有潜力的方向，需要继续通过对照研究、人群队列随访进行深入探讨，提高检测的一致性、敏感性。